Ur The Economist Technology Quarterly Fixing the brain, 21 september 2022, översatt av InPress. ©2022 The Economist Newspaper Limited. Alla rättigheter förbehållna.
Vad handlar artikeln om?
Fler forskare söker efter bättre sätt att definiera hjärnans sjukdomar. Till exempel skulle en biologisk förståelse för depression kunna förbättra behandlingarna.
En skadad hjärna ligger gömd inuti en skalle och är svårare att diagnostisera än ett brutet ben. Man kan tycka att det faktum att det finns något inuti skallen som kan berätta för läkarna hur det känns skulle kunna göra det enklare. Men de känslor som patienterna beskriver kan man inte utan vidare applicera på hjärnan. Definitionerna av psykiska sjukdomstillstånd är vaga. ”Svår depression och generaliserat ångestsyndrom överlappar till 80 procent sjukdomsdefinitionerna”, säger Daniel Karlin, chefsläkare vid bioteknikföretaget MindMed.
Matchar patient med läkemedel
Det patienter säger att de känner är också en möjlig källa till förvirring. Amit Etkin, vd för Alto Neuroscience, påpekar att i Asien fungerar inte symtomen som psykiatrin i västvärlden använder för att diagnostisera depression – nedstämdhet, glädjeförlust och liknande – särskilt bra. Där uttrycker man dem i stället i mer fysiska termer som ”Jag fryser”, ”Mina ben känns tunga” eller ”Jag har ont i magen”. Men genom att definiera depression på biologisk nivå anser Etkin att tre till fem tydligt urskiljbara undertyper uppstår. Alto Neuroscience använder EEG och beteendetester för att matcha patienter och läkemedel. På så sätt ökar möjligheterna för att patienterna ska få den behandling som fungerar bäst för dem.
Det finns andra argument för att ifrågasätta etablerade diagnosförfaranden. Ta autism till exempel. En undersökning som publicerades 2021 visade att mellan 1998 och 2018 ökade antalet diagnoser i Storbritannien med 787 procent. I USA får numera ett av 44 barn diagnosen. Uta Frith, professor emerita i kognitiv utveckling vid University College London, arbetade med autism under denna tid. Hon säger att det här var bevis för att diagnoskriterierna hade ”tänjts ut till bristningsgränsen och inte längre tjänade sitt syfte”.
Erfarenheterna hos människor med ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), depression, Parkinsons sjukdom och andra sjukdomstillstånd varierar också enormt. Medvetenheten ökar bland forskarna om att man behöver bättre sätt att definiera patientpopulationer som bygger på biologiska faktorer. Bättre psykiatrisk behandling kräver ökade kunskaper om vad som behöver åtgärdas och för vem. ”Jag tror inte att vi om 20 år kommer att kalla en sjukdom för ’alzheimer’”, förutspår Kate Bingham från SV Health Investors. ”Jag tror att vi kommer att prata om sjukdomar som drivs av specifika vägar och biologiska processer.”
Möjlighet att stratifiera patienter
Modellen här är onkologi. Förr riktade man en cancerbehandling mot det drabbade organet och dess morfologi. I dag utvecklas onkologin snabbt i riktning mot molekylär precision. Det innebär att man identifierar den specifika faktor, eller de faktorer, som får cancern att växa. Sedan angriper man dem med olika typer av verktyg, från små molekyler till antikroppar och genetiskt genererade immunceller. När dr Etkin säger att depression som drivs av biologiska faktorer bör vara mer ”mätbar, ihållande och objektiv”, talar han för en generation av forskare som vill ha en liknande kunskapsnivå om sinnets mekanismer.
En fördel som den typen av mätningar erbjuder är möjligheten att ”stratifiera” patienter. Det vill säga att dela in dem i grupper av patienter som skiljer sig åt på något biologiskt relevant sätt. I september föreslog forskare från Rensselaer Polytechnic Institute i New York, att autismspektrumet skulle kunna delas upp i tre tydligt urskiljbara kategorier. Dessa kategorier är förknippade med olika riskfaktorer hos modern, såsom infektioner, ledsjukdomar och graviditetskomplikationer. Den här typen av fynd innebär att det går att särskilja olika patientgrupper, vilket sannolikt leder till tydligare studieresultat.
”Alla kan inte behandlas på samma sätt”
Neumora, ett ovanligt välfinansierat startupföretag baserat i Watertown, Massachussets, inriktar sig på att ”splittra” patientpopulationer i alltmer homogena undergrupper. Paul Berns är chef för företaget och för Arch, ett riskkapitalbolag som är en av Neumoras investerare. Han säger att: ”Vi kan inte behandla alla på samma sätt. Vi får väldigt dåliga resultat och gör av med massor av pengar”. Företaget använder data om stora grupper, till exempel data insamlad av brittiska Biobank, som följer en halv miljon människor under flera decennier, och Parkinson’s Progressive Markers Initiative, grundat av Michael J. Fox Foundation. Dessa grupper visar hur sjukdomar förändras över tid på olika nivåer, från gennivå och uppåt.
Till nytta inom onkologin
Ett av Neumoras projekt är en studie av ett läkemedel som blockerar kappa opioid-receptorn (KOR) hos patienter med svår depression. Studien är riktad mot patienter med en hög grad av ”anhedoni”, oförmåga att känna glädje. John Dunlop, Neumoras FoU-chef, säger att data visar att KOR uttrycks i områden av hjärnan som styr motivation och belöning. Så om läkemedlet fungerar bra för deprimerade patienter med anhedoni, kan det vara användbart även vid andra sjukdomar som också uppvisar en brist. Exempel schizofreni och post-traumatiskt stresssyndrom.
Liknande metoder baserade på mekanismer snarare än på klassiska diagnoser har varit till stor nytta inom onkologin. De har lett till läkemedel som PD-1- och PARP-hämmare mot organbaserade cancertyper. Huruvida ett tillstånd som anhedoni är tillräckligt nära associerat med en detaljrik och korrigerbar molekylär mekanism i hjärnan, kan klargöras först efter ytterligare forskning.
Andra metoder tittar på den grundläggande biologin i hjärnans utveckling. 2006 upptäcktes en teknik varigenom kroppsceller kan omvandlas till stamceller. Dessa kan i sin tur utvecklas till en rad olika specialiserade celltyper. Med rätt stimulans och en tredimensionell stomme att växa på ger nervstamceller som skapats på detta sätt upphov till komplexa ”organoider” (organliknande strukturer) som består av flera olika typer av nervceller och även en del gliaceller.
Dessa ”minihjärnor” bestående av mänskliga celler har öppnat ett helt nytt forskningsfält. De har gjort det möjligt att jämföra organoider från människor med en viss sjukdom med organoider från människor som inte har den. Organoider som växer från celler hos personer med autism till exempel, har fler ”hämmande” nervceller än normalt, vilket gör dem benägna att utveckla särskilda typer av nervkretsar.
Brainbow kan bidra med svar
En annan metod som utvecklats under 2000-talet är optogenetik. Genom att tillföra gener för fluorescerande proteiner till ett djurs genom är det möjligt att se hur olika retledningsvägar i hjärnan lyses upp när de aktiveras. Än mer anmärkningsvärt är att man genom att tillföra nya gener som gör proteiner på cellytor ljuskänsliga, kan generera hjärnor där beteendet hos specifika typer av nervceller kan kontrolleras utifrån med hjälp av ljus.
Försöksdjur som genomgått sådana förändringar kan, på neurologisk nivå, visa hur de reglerar komplexa beteendetillstånd. Fluorescerande markörer påvisar hur nervceller kopplar till varandra. Det gör att det går att skapa en karta över hjärnans motorvägar och småvägar, en så kallad brainbow. Detta har visat hur neurala aktivitetsmönster reglerar funktioner som törst, andning, energibalans och sömn. Det har avslöjat dynamiken i informationsöverföring och vilka aktivitetsmönster som är delvis involverade i hjärnans plasticitet.
Försöksdjur är inte den enda målgruppen för genetisk modifiering. Vissa patienter genomgår också detta, i form av genterapi. 2019 blev genterapiläkemedlet Zolgensma godkänt för användning på patienter med spinal muskelatrofi (SMA). SMA är ett progredierande tillstånd där förlusten av motorneuroner försvagar musklerna. Sjukdomen orsakas av mutationer i den gen som motoriska nervceller behöver för att överleva. Zolgensma levererar kopior av SMN1-genen till nervceller inuti en viral ”vektor”.
Genterapi är inte enda metoden
Liknande genterapier utgör också en lovande metod för olika sjukdomar i näthinnan – det tunna lagret av ljuskänsliga celler och neuroner i ögonbottnen – och för Dravets syndrom, en form av epilepsi. Lysosomala inlagringssjukdomar, ärftliga metabola sjukdomar som orsakar många störningar i den neurologiska utvecklingen, förefaller också vara lovande måltavlor för genterapi. Men vissa sjukdomar som orsakade av en felande gen visar sig besvärliga att behandla med den här metoden. Försök att behandla Huntingtons sjukdom, en dödlig neurologisk sjukdom, med genterapi har visat sig svårt.
Genterapi är inte den enda metoden som kan användas för att behandla ärftliga sjukdomar som går att spåra till en enda gen. Små bitar av DNA och dess släkting RNA kan användas på olika fyndiga sätt för att förändra mängden protein som tillverkas enligt receptet i en viss gen, antingen genom att minska mängden eller öka den.
Ionis Pharmaceuticals arbetar tillsammans med Biogen för att öka användningen av vissa av dessa metoder vid neurologiska sjukdomar. Det handlar om att pröva ett läkemedel kallat tofersen för att behandla en form av ALS orsakad av ett problem med sod1-genen – defekten bakom sjukdomen hos 2 procent av patienterna. Det är ett bra exempel på fördelarna med stratifiering. Om man betraktade alla former av ALS som likadana, skulle potentialen hos ett läkemedel som är inriktat på en viss bråkdel av dem passera obemärkt.
Biomarkörer i blodet särskilt användbara
Tofersenstudien är också ett bra exempel på biomarkörernas potential. En mätbar biomarkör som är väl korrelerad med sjukdomsförloppet ger forskarna en tidig uppfattning om huruvida det är sannolikt att de ska lyckas. Studien har visat ”robusta” minskningar i nivån av neurofilament (de strukturella beståndsdelarna i höljet som isolerar nervcellsutskotten, axonerna) i blodet. När nervceller skadas frigörs proteiner från dessa strukturer i blodet. Halten tros indikera antalet skadade eller degenererade nerver. Vid MS (multipel skleros) sänks halterna av neurofilament genom behandling med ett antal nya sjukdomsmodifierande terapier. Att neurofilament och andra biomarkörer visar sig vara tillförlitliga tecken på en sjukdoms bakomliggande förlopp borde leda till ett flöde av innovationer.
Blodet är inte den enda platsen där man kan söka efter biomarkörer. Bildbehandlingsinstrument och den exakta studien av kroppens beteende kan också bidra. Men de som hittas i blodet är särskilt användbara på grund av den allmänna förekomsten av blodprover. Biomarkörer som kan spåra ett sjukdomsförlopp är inte enbart användbara för läkare och vid kliniska försök. Vissa kan också användas för att i tid varna för en sjukdomsutveckling innan symtomen uppträder. Exempelvis för att göra vissa livsstilsförändringar.
Många faktorer påverkar hjärnans sjukdomar
Nyttan av att patienterna förändrar sitt beteende och sin situation är en påminnelse om att generna vid de flesta sjukdomar i hjärnan endast är en faktor. Dessutom en komplicerad sådan. De vanligaste sjukdomarna i hjärnan påverkas av faktorer som kost, träning, miljö, livshistoria och andra sjukdomar. Men de påverkas också av en uppsättning gener vars betydelse snabbt har ökat när sekvensering av hela genom har accelererat. Det finns nu över 100 gener som förknippas med alzheimer, parkinson och ALS. Denali, ett bioteknikföretag i San Francisco som ligger i framkant inom det här fältet, kallar gener som är involverade i neurodegenerativa sjukdomar för ”degenogener”. Detta som en blinkning till användningen av ”onkogener” i studier av cancer.
Att identifiera sådana gener är potentiellt användbart, men har ibland också varit missvisande. Tidiga genetiska studier gav viss evidens för en koppling mellan alzheimer och beta-amyloid som, tillsammans med den roll som amyloida plack spelar för sjukdomen, ledde läkemedelstillverkarna in i en återvändsgränd. En inriktning är att genetiska studier av personer som har diagnostiserats med en sjukdom kan visa på gener som inte har kunnat skydda deras nervceller mot sjukdomsprogression, snarare än gener som identifierar sjukdomens orsaksmekanismer.
Vid alzheimer kan kanske det bredare spektrum av associerade gener som nu finns tillgängliga ge nya ledtrådar. Sabah Oney, partner på riskkapitalbolaget Arch, säger att om man tittar på gener för att hitta orsaken till Alzheimers sjukdom är det tydligt att 22 av de 25 generna med högst risk kan kopplas direkt till immunsystemet – och särskilt med dess inaktivitet. Han liknar hjärnans immunsystem vid brandkåren, polisen och sophämtningen. De måste hela tiden vara aktiva för att hålla hjärnan frisk. Om någon av dem misslyckas ackumuleras den patologiska skadan.
Ett fokus i studien av demens är trem2, en gen som kodar för protein på ytan av mikroglia involverad i hjärnans del av immunsystemet. Alector, ett bioteknikföretag i San Francisco, är ett av företagen som tror att ett läkemedel som är avsett för detta receptorprotein kan öka mikroglias aktivitet. De utvecklar ett antikroppsläkemedel i det syftet. Återigen finns en analogi med onkologi, där en stor del av forskningen är inriktad på att förbättra immunsystemets förmåga att bekämpa sjukdom. Alectors arbete har dragit till sig uppmärksamhet från GSK, ett stort läkemedelsföretag som investerade 700 miljoner dollar förra året. Vigil Neuroscience, baserat i Massachussets, är också inriktat på trem2 som en del av en strategi som fokuserar på mikroglia.
Alla är inte övertygade
Investeringar i startup-företag som Neumora, som uttryckligen marknadsför sig som ett företag inom precisionsneurovetenskap och geninspirerade metoder med specifik inriktning på retledningsvägar, i likhet med de hos Vigil och Alector, visar att detta synsätt blir allt populärare bland både forskare och investerare. Men alla är inte övertygade. ”Precisionsneurologi är ett slags oxymoron ur ett farmakologiskt perspektiv”, säger Duncan Emerton vid dataleverantören Citeline Pharma Intelligence. ”Dagens behandlingar vid neurologiska indikationer har mycket sällan en exakt verkningsmekanism och man ser en mängd oavsedda effekter.” Det kanske kommer att hända, men vi är inte där än.
Jeff Jonas, innovationschef vid läkemedelsföretaget Sage Therapeutics, anser att konceptet hittills är ofullständigt. ”Tanken att man ska hitta ett enda spår som ger oss en bra vägledning – det har aldrig hänt.” Han liknar satsningen vid att exakt känna igen en elefant. Det ger bra uppgifter om svans och snabel, men begränsad förståelse av själva djuret. Sage Therapeutics metod är att söka efter läkemedel som påverkar hjärnan och att leta efter betydande effekter. Bolagets läkemedel Zuranolon, en neuroaktiv steroid, är kopplat till en steroid som redan används för att behandla förlossningsdepression. Jeff Jonas säger att medlet återställer hjärnans normala balans och påverkar därmed depressionens slutstadium. Läkemedlet är avsett att fungera snabbt, betydligt snabbare än traditionella antidepressiva läkemedel.
Olika uppfattningar är välkomna
Oavsett vem som har rätt om vilken som är den bästa metoden för precisionsneurovetenskap, är det sannolikt att biomarkörer och mer stramt definierade patientgrupper leder till starkare signaler om studiernas effektivitet. Något som kommer att förbättra den katastrofala ekonomin på området. Och på många sätt kan det vara välkommet med olika uppfattningar om vilken metod som är rätt. Tidigare misslyckanden uppstod på grund av allt för mycket grupptänkande och fokus på samma smala idé. Låt tusen blommor blomma. Några av dem kommer att vissna och dö. Men med så många nya bioteknikföretag som gräver djupt där de stora läkemedelsbolagen har varit rädda att trampa, är det oundvikligt att några av dem gör framsteg.
Denna text publicerades ursprungligen i det tryckta magasinet Världen Om, april 2023.
Läs fler artiklar från samma nummer här.
Så här jobbar Världen Om med kvalitetsjournalistik: Vi väljer ut artiklar. analyser, data och intervjuer från The Economist som täcker in geopolitik, vetenskap, livsstil, affärer och kultur. The Economist har funnits sedan 1843 för att "stärka kampen för intelligent upplysning i syfte att motverka okunskap som hindrar framsteg och utveckling."
