Ur The Economist Technology Quarterly, Fixing the brain, 21 september 2022, översatt av InPress. ©2022 The Economist Newspaper Limited. Alla rättigheter förbehållna.
Vad handlar artikeln om?
Det finns drygt 200 psykiatriska tillstånd upptagna av amerikanska psykiatriföreningen plus 600 hjärnrelaterade sjukdomstillstånd. Men kategoriseringen är bristfällig. Till exempel kan sjukdomar som alzheimer och depressionstillstånd bestå av många fler angränsande sjukdomstillstånd än vad forskningen just nu känner till.
Två statyer av liggande män i naturlig storlek huggna i vit Portlandsten pryder entréhallen till Bethlem Museum of the Mind i Beckenham. Den högra statyns ansikte är förvridet av ångest och ilska, och hans kropp är fastkedjad. Han kallas ”den rasande” (Raving). Den vänstra statyn är slapp och kraftlös, den är inte bunden och ansiktsuttrycket är tomt. Han kallas ”den tungsinte” (Melancholy). År 1676 placerades statyerna ovanför entrén till Bethlem. Bethlem var det psykiatriska sjukhuset i London som nedsättande kallades ”Bedlam” (dårhuset) och som även det ligger i Beckenham, en förort till London.
Numera får patienterna på Bethlem mer detaljerade diagnoser än mani eller apati. I DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), det mest utbredda diagnosverktyget för psykiatriska sjukdomar och tillstånd, och som är publicerade av den amerikanska psykiatriföreningen APA (American Psychiatric Association), finns drygt 300 psykiatriska tillstånd upptagna. Lägg till neurologiska sjukdomar som epilepsi, hjärntumör, stroke och migrän samt sjukdomar där nervsystemet förtvinar. Som exempelvis amyotrofisk lateralskleros (ALS), så har vi ytterligare 600 hjärnrelaterade sjukdomstillstånd. Man skulle kunna fylla hela Tate Moderns turbinhall med statyer som gestaltar dem alla.
Bristfällig kategorisering
Men i dag växer medvetenheten om att kategoriseringen trots allt är bristfällig. Sjukdomar som depression och alzheimer kan bestå av många fler avgränsade sjukdomstillstånd än vad forskningen för närvarande känner till. Och det faktum att symtomen på sjukdomar som depression och ångest är överlappande, gör att det kan bli ifrågasatt om övergripande kategoriseringar verkligen kan skilja mellan tillstånden.
I vissa fall kan liknande kombinationer av symtom vara orsakade av olika underliggande biologiska mekanismer. I andra fall kan symtom som är gemensamma för sjukdomar som blir behandlade som skilda tillstånd till stor del bli förklarade av närbesläktade underliggande mekanismer. Betydande misslyckanden inom läkemedelsutvecklingen, till exempel när det gäller Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar, beror på att forskarna inte förstått relationen mellan de felaktiga tankeprocesserna och vad som händer i hjärnan. Detta är också en av orsakerna till att läkemedelsföretagen inte har varit särskilt intresserade av neurovetenskaplig forskning. Det finns dock tecken på att en förändring är på väg.
Läkemedelsutvecklingens historia
För att förstå hur det blev så här kan det vara bra att kort gå igenom läkemedelsutvecklingens historia. I flera hundra år ökade antalet intagna på psykiatriska sjukhus som Bethlem oavbrutet. Men på 1950-talet tog det franska läkemedelsföretaget Rhône-Poulenc i sin forskning om antihistaminer fram klorpromazin. Ett läkemedel som verkade kunna kyla ned kroppen och som man ansåg ha en viss potential inom anestesiologin (vetenskapen om narkos).
Kalla bad hade använts för att behandla mani på bland annat Bethlem sedan 1600-talet. Därför föreslog en företagsam forskare att klorpromazin kunde vara ett bra alternativ. Det visade sig vara mycket framgångsrikt, men av skäl som inte hade något direkt samband med kroppstemperaturen. Under varunamnen Largactil, och senare Thorazin, blev detta det första antipsykotiska läkemedel som användes i stor skala. Och snart började man använda det inom psykiatrin i Europa och Nordamerika.
Många framsteg kommer av en slump
Upptäckten av vad Thorazin kunde göra är ett av många lyckosamma fynd som revolutionerade psykiatrin under efterkrigstiden. Att litium var användbart mot humörsvängningar upptäckte forskarna vid experiment med marsvin. Vilket hände medan de sökte efter tecken på ett giftigt ämne i marsvinets urin som orsakade mani.
Det var också tillfälligheter som ledde till utvecklingen av bensodiazepiner, som Valium för behandling av ångest. Den substans som skulle bli den första i gruppen (Librium) blev bokstavligen kvarlämnad på en laboratoriehylla i tre år. Preparatet var på väg att kastas när man testade det på möss och man trodde inte att det skulle fungera. Iproniazid, det första i gruppen antidepressiva läkemedel som kallas monoaminoxidashämmare, upptäcktes när man forskade på behandlingar mot tuberkulos och märkte att medlet ledde till eufori hos vissa patienter.
Motgång och framsteg
De slumpartade upptäckterna gav psykiatrin läkemedel som fungerade mycket bättre än något man tidigare kunnat erbjuda patienterna. Nu kunde sjukdomar som förut hade lett till sjukhusvistelse istället bli behandlade inom öppenvården. Men detta fick också långsiktiga negativa effekter. Framgångarna innebar att läkemedlen blir tillverkade utan tydlig beskrivning av den brist eller det problem de skulle åtgärda. När resultaten blev sämre fanns inte tillräcklig kunskap om hur man skulle gå vidare.
Nytt hopp för hjärnans sjukdomar
Verktygslådan för att hantera störningar i hjärnfunktionen utökas snabbt, skriver Natasha Loder.
Situationen var inte helt omöjlig för forskningen. När man i efterhand upptäckte vilka mål i kroppen som läkemedlen var riktade mot, hade man vissa teorier om vad som gick fel. Justeringar i den molekylära strukturen hos läkemedel som fungerade gav upphov till andra med liknande verkningsmekanism. Läkemedel som hjälpte en del patienter med ett visst tillstånd provade man på andra, ibland med framgång. I dag använder man selektiva serotoninåterupptagshämmare, som blev utvecklade för att behandla depression. Men även av personer med ångest, bulimi, tvångssyndrom eller posttraumatiskt stressyndrom.
Många läkemedelsprövningar misslyckas
Men avsaknaden av övertygande, detaljerade beskrivningar av hur något blir fel i hjärnan är en av anledningarna till att det har varit så svårt att utveckla nya läkemedel som fungerar. Mellan 2011 och 2020 var sannolikheten 7,3 procent för att den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA (Food and Drug Administration) skulle godkänna ett läkemedel inom psykiatrin. För neurologi var den 5,9 procent. (Branschgenomsnittet är 7,9 procent.) Förutom att det är mindre troligt att läkemedel för neurologiskt bruk ska nå framgång i prövningar (se diagrammet nedan), tar det i genomsnitt mycket längre tid att utveckla dem. Vilket emellertid gör dem mindre attraktiva att forska på.
En anledning till optimism är att tidigare misslyckanden nu bidrar till att många fler grundläggande idéer om vad som kan gå fel i hjärnan utforskas.
Att så många prövningar misslyckas är en av anledningarna till att vissa läkemedelsföretag sedan 2010 i stort sett har lämnat neurovetenskapen. Eller om inte lämnat så radikalt minskat sin forskning på området. Bland dem finns GSK, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Pfizer och Amgen. Andra stora företag har dragit ned på resurserna. Även om neddragningen har varit omfattande och orsakerna till det många, kan den enskilt viktigaste faktorn bakom detta handla om framgången för de som forskar på behandlingar mot framför allt en sjukdom, alzheimer.
Åldrande befolkning, fler drabbade
Det faktum att allt fler blir drabbade av sjukdomen, vilket beror på att människor i hela världen blir allt äldre, är det som ändå drar läkemedelsbolagens intresse till sig. Men läkemedelsprövningar som tar flera år att genomföra och kräver många deltagande patienter gör forskningen kostsam. De cirka 43 miljarder dollar som man investerade i utvecklingen av 146 nya läkemedel mot Alzheimers sjukdom mellan 1998 och 2017 utan att det gav någon effekt, dämpade i hög grad de stora läkemedelsbolagens intresse för neurovetenskap, säger Kate Bingham, managing partner på riskkapitalbolaget SV Health Investors.
Som vanligt när det gäller sjukdomstillstånd i hjärnan använde man resurserna utan att det underliggande problemet blev beskrivet på ett tydligt sätt. Den mest uppenbara skadan vid Alzheimers sjukdom är att det bildas plack av ett protein som kallas beta-amyloid. Målet för de flesta av de behandlingar som inte lyckades var amyloid.
Det senaste stora hoppet som bygger på de nya insikterna, antikroppsläkemedlet adukanumab, blev tillverkade av det amerikanska läkemedelsföretaget Biogen och blev godkänt 2021 av FDA. Men uppseendeväckande motsättningar i data från studien gjorde att beslutet blev uppfattat som mycket kontroversiellt. Tio av de elva experterna i den rådgivande panel som granskade läkemedelsprövningen rekommenderade att läkemedlet inte skulle bli godkännt. Trots det körde FDA över dem. Biogen drog tillbaka sin ansökan om europeiskt godkännande i april förra året. Och i USA kommer varken staten eller de kommersiella försäkringsbolagen att ersätta konsumenterna för läkemedlet.
Antonella Santuccione Chadha, chef för Women’s Brain Project, forskade i åtta år på läkemedlet. Hon beskriver resultatet som ”en mycket smärtsam upplevelse”. Trots alla år av slit kan patienterna fortfarande inte blivit erbjudna någon sjukdomsmodifierande behandling.
Dags att ta nästa steg i forskningen
Nu måste neurovetenskapen lära sig läxan. Även om genetiska data tyder på att amyloid är en del av förklaringen, vet forskarna fortfarande inte, trots att det har gått så lång tid, om proteinet orsakar Alzheimers sjukdom eller om det är en följd av sjukdomen. Många anser nu att det är dags att gå vidare. Kate Bingham säger att forskningen enbart fokuserade på amyloidspåret. ”Lejonparten av både samhällets och industrins finansiering har gått till detta”, säger Kate. Hon fortsätter: ”i stället för till forskning på de övriga mekanismer som sannolikt orsakar Alzheimers sjukdom.”
En stor del av den nya energin, idéerna och finansieringen som nu strömmar in till alzheimer-forskningen, kommer från mindre bioteknikföretag.
Nu noterar man emellertid en hel del nytänkande på området. En teori är att Alzheimers sjukdom kan starta i mitokondrierna. Det är strukturer inuti cellerna som tillverkar den kemiska energi som driver både kropp och hjärna. En annan tanke är att orsaken till sjukdomen kan vara att hjärnan inte klarar av att rensa upp och göra sig av med det avfall som den genererar med tiden.
Många mekanismer som stör neuronernas funktion – eller dödar dem – kan med åldern leda till försämrad funktion. Synapserna kanske inte överför impulser så bra och etiketter som markerar vissa gener för användning kan falla bort. Fortsättningsvis kan blodkärl bli defekta eller delar av hjärnan kan bli inflammerade (kanske, men inte nödvändigtvis, till följd av en infektion).
Den sista faktorn, inflammation, är av särskilt intresse. Det eftersom mycket tyder på att det finns ett samband mellan neurodegenerativa sjukdomstillstånd, inflammation och hjärnans immunsystem. Detta system drevs av celler som kallas mikroglia och som eliminerar patogener, oönskade molekyler och skräp från cellerna.
Svår väg mot nya läkemedel
Olika idéer om vad som kan gå fel syns redan i det kliniska prövningslandskapet. 2021 rapporterade Alzheimer’s Drug Discovery Foundation att av 118 potentiella behandlingar för Alzheimers sjukdom i prövningar är fyra av fem läkemedel i fas 1-studier inriktade på nya mål. Det är också majoriteten av de som befinner sig i fas 3-studier. Här testar man läkemedel för att minska inflammationen, förbättra blodflödet, skydda nervcellerna och förbättra hjärnans energiomsättning. Stiftelsen säger att pipelinen med läkemedel nu är ”mer robust och mångsidig”.
En stor del av den nya energin, idéerna och, viktigast av allt, finansieringen som nu strömmar in till området, kommer från mindre bioteknikföretag. Samma sak gäller även andra sjukdomar i hjärnan. Sjukdomar som exempelvis depression och Parkinsons sjukdom, där nya verktyg och metoder för läkemedelsutveckling håller på att växa fram. Företagen letar efter nya behandlingar för ALS, depression, Duchennes muskeldystrofi, frontotemporal demens, Huntingtons sjukdom, posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) och många andra.
Det behövs bara några få framsteg för att de stora läkemedelsbolagen ska återvända till området. Det finns redan tecken på ett ökat intresse för neurovetenskap bland stora företag som AbbVie, GSK, J&J, Lilly och Novartis. Om de stora läkemedelsbolagen återvänder kommer de dock inte att återvända till den värld de lämnade. I stället väntar en mer komplex framtid.
Kunskap om sjukdomsmekanismerna leder forskningen vidare
En anledning till optimism är att tidigare misslyckanden nu bidrar till att många fler grundläggande idéer om vad som kan gå fel i hjärnan kan bli utforskade. Uppståndelsen över att nya idéer om sjukdomsmekanismerna kan leda till nya ”läkemedelsbara” mål, som branschen kallar dem, måste dock mot bakgrund av möjligheten att det som en gång verkade vara enkla sjukdomar kan vara mycket mer komplexa. Vissa läkemedel kanske bara fungerar för vissa patienter som har en viss form eller subtyp av den diagnostiserade sjukdomen.
I andra fall kan det bästa alternativet vara att använda flera läkemedel samtidigt och eventuellt kombinera dem med andra behandlingar. I en vitbok från konsultföretaget Informa tror man att viktiga resultat för patienter med ALS kommer att kräva kombinationer av substanser. Substanser som tillsammans kan ge resultat som är meningsfulla för patienterna. Även om området ser mer lovande ut än vad det gjorde för ett tiotal år sedan, kräver det också ny precision när det gäller hjärnans underliggande biologi.
Denna text publicerades ursprungligen i det tryckta magasinet Världen Om, april 2023.
Läs fler artiklar från samma nummer här.
Så här jobbar Världen Om med kvalitetsjournalistik: Vi väljer ut artiklar. analyser, data och intervjuer från The Economist som täcker in geopolitik, vetenskap, livsstil, affärer och kultur. The Economist har funnits sedan 1843 för att "stärka kampen för intelligent upplysning i syfte att motverka okunskap som hindrar framsteg och utveckling."
