Sammanfattning
Vad handlar artikeln om?

I ett udda experiment i Kalifornien ville man undersöka ifall färre kalorier kunde förlänga livet hos människor – en effekt man sett i forskning på t.ex. hundar. I så fall skulle man hypotetiskt kunna förlänga livet med hjälp av de nya diabetes­läkemedlen. 

Läs mer

Åtta frivilliga försökspersoner stängde in sig i ett jättelikt växthus i öknen nära Tucson i Arizona 1991. De deltog i ett experiment där syftet var att ta reda på om ett noggrant urval av växter och djur skulle kunna utvecklas till ett självförsörjande ekosystem: en ”Biosphere 2” som var oberoende av ”Biosphere 1”, det vill säga världen utanför.

Biosphere 2-experimenten lyckades inte direkt slå fast några storslagna ekologiska sanningar. Där­emot var experimenten fascinerande som illustration av vad som kan hända när man kombinerar udda forskning med mycket pengar. Det bråkades intensivt både inne i och utanför biosfären. Oljemagnaten Ed Bass hade finansierat anläggningen och 1994 kastade han ut ledningsgruppen och lämnade över tyglarna till Steve Bannon – som senare blev en av Donald Trumps främsta rådgivare. Samtidigt skedde något  av ett genombrott inom forskningen om människans åldrande.

En av de åtta personerna i biosfären var Roy Walford, en professor i patologi vid University of California, Los Angeles, UCLA. Walfords och andras forskning hade visat att ett begränsat matintag hos djur kunde leda till en signifikant längre livslängd. Livslängden hos rundmaskar, fruktflugor, gnagare och hundar kunde förlängas med så mycket som 50 procent med hjälp av laboratorieprotokoll där de fick en kost med alla nödvändiga näringsämnen som mineraler, vitaminer och liknande, men färre kalorier än som ansågs vara normalt.

1930-talets senaste Hollywood-knep för smalare midja uppvisas av filmstjärnan Raquel Torres. Det framhålls tydligt att apparaten drivs av elektricitet. Foto: SVT/TT

I Biosfär 2 kunde Walford testa teorin på människor som inte hade möjlighet att smyga undan för att småäta. De redan från början smala biosfärmänniskorna blev med ett dagligt intag av 1 750–2 100 kalorier ännu smalare. Men efter åtta månader stabiliserades deras vikt. Trots att de magrat hade de fortfarande höga energinivåer. Blodprov visade att de reagerade på samma sätt som gnagare på en kaloribegränsad diet.

Baserat på Walfords experiment väljer en del att begränsa antalet kalorier de äter. Men den här typen av dieter är svåra att upprätthålla, då de är mer långtgående än sådana ansatser normalt är. Det här har väckt ett intresse för hur man kan få fördelarna med kaloribegränsningar, utan att i praktiken äta så lite.

Kalorier är ett mått på den mängd energi som cellerna kan få tillgång till genom att bryta ned mat i dess olika kemiska beståndsdelar. Exakt hur denna nedbrytning går till och vad som händer med alla delar styrs av flera olika signalvägar vars uppgift det är att matcha cellens funktion med hur mycket energi organismen behöver och har tillgång till. Dysfunktion i de här signalvägarna för näringsämnen är en av de tolv markörer för åldrande som dr López-Otín och hans kollegor listar.

Steve bannon,
mest känd som Trumps rådgivare, ledde experimentet i Arizona.
Foto: Gage Skidmor

Följande är en generell slutsats om vad som händer vid kaloribegränsningar, när det börjar uppstå energibrist fokuserar signalvägarna för näring i cellerna mer på vad som händer och håller cellen i bättre form. För att kunna utnyttja samma signalvägar, utan att begränsa antalet kalorier, behöver man förstå vilka andra signaler som kan ha samma effekt.

Forskningen skulle vara både enklare att genomföra och lättare att förstå om signalvägarnas funktioner hade varit entydiga och det funnits mer forskning om dem. Så är tyvärr inte fallet. Signalvägarna reglerar ofta mer än en funktion, funktionerna regleras ofta av mer än en signalväg och de mest avlägsna delarna av signalvägarna är ofta otydliga. För att göra det hela ännu mer komplicerat har proteinerna i signalvägarna oerhört obskyra namn.

Ett exempel är mTORC1. Det proteinkomplex som ligger bakom namnet hamnade i fokus på grund av att ett immunhämmande ämne kallat rapamycin har en stark effekt på det,  mTORC1 är alltså en förkortning av ”mechanistic target of Rapamycin complex 1”. Det säger dock ingenting om att signalvägen där mTORC1 finns är en komplex uppsättning kontroller och återkopplingar som är utformade för att reglera metabolismen som reaktion både på tillgången på näringsämnen, exempelvis glukos som tillför energi, och aminosyror som används för att skapa proteiner, och hinder för deras användning, exempelvis låga syrenivåer.

Denna regleringsmekanism har en bred funktion, den påverkar i vilken takt cellerna bryter ned skadade interna strukturer (”autofagi”), balansen i deras protein­innehåll (”proteostas”) och reproduktionen av deras mitokondrier – komponenter som ansvarar för att omvandla de kalorier som tas emot till en form av energi som deras proteiner kan använda. Autofagi, proteostas och mitokondriell reproduktion är ytterligare tre av de tolv markörerna för åldrande.

Dessutom visar det sig att rapamycin, vars effekter gett mTORC1 dess namn, förlänger livet hos försöksdjur, även om det samtidigt hämmar deras immunrespons. Det har lett till en efterfrågan på så kallade ”off-label”-förskrivningar, för en annan indikation än den godkända, av rapamycin. Men ämnets biverkningar, inklusive anemi och en okänslighet för insulin, gör rapamycin olämpligt för bredare användning. Därför letar man nu efter så kallade ”rapalogs”, som ger fördelarna hos en finjusterad mTORC1-väg utan alla nackdelar.

En annan signalväg som man tittat på i kaloribegränsningsstudier är uppkallad efter ett protein som kallas AMPK. Den reglerar produktionen av ATP, en liten energibärande molekyl som produceras i mitokondrier. När ATP-nivåerna faller ökar AMPK-signalvägen cellernas känslighet för insulin.

Taurin, en aminosyra som är vanlig i kosttillskott, ökade livslängden hos möss med 10 procent, enligt en studie vid Institute for Research on Ageing. 

Metformin, ett läkemedel som används för att behandla typ 2-diabetes, verkar genom att aktivera AMPK-signalvägen. Precis som rapamycin förlänger det livslängden hos friska möss. Det fungerar på samma sätt för människor med diabetes. En studie som publicerades 2014 visade att diabetespatienter som behandlats med Metformin hade lägre dödlighet – inte bara jämfört med patienter som inte behandlades med läkemedlet, utan också jämfört med friska kontrollpersoner som inte fick läkemedlet.

Föga överraskande används även Metformin för andra indikationer än de godkända – sannolikt i större utsträckning än rapamycin. Den ideella organisationen American Federation for Ageing Research hoppas att snart kunna inleda en sexårig klinisk studie med 3 000 deltagare för att mäta läkemedlets effekter hos personer i åldrarna 65 till 79 år. Studien Targeting Ageing with Metformin (TAME) kommer att undersöka om Metformin hjälper till att förebygga kardiovaskulära sjukdomar, cancer och försvagad kognitiv funktion. Hypotesen att Metformin minskar dödligheten oavsett orsak, kommer också att prövas.

Biosphere 2-deltagarna uppställda framför kameran i ett växthus
Åtta personer från olika vetenskapliga discipliner levde i Biosphere 2-experimentet i drygt två år – en biosfär skapad av människohand. Foto: Science Photo Library/TT

En annan grupp mediciner som utvecklats för att behandla diabetes, men som nu används mera brett, är GLP-1-receptoragonister. Den mest kända, semaglutid, säljs som Wegovy, har på olika platser licensierats specifikt för användning av personer utan diabetes som behöver gå ned i vikt. Det är en öppen fråga om de kommer att leva längre än någon med samma slutvikt som inte tar något av läke­medlen. Det finns inga publicerade studier som visar att läkemedlen har en effekt på livslängden hos försöksdjur.

Det har däremot taurin, en aminosyra som är vanlig i kosttillskott. Enligt en aktuell studie av Parminder Singh med kollegor vid Buck Institute for Research on Ageing i Novato i Kalifornien ökar taurin livslängden hos möss med 10 procent. Delvis verkar detta bero på näringssignalering. Men det finns också effekter på fyra eller fem andra markörer för åldrande. Taurin minskar med stigande ålder, men hos hundra­åringar ligger det kvar på en högre nivå.

Läs även

Prognoser för framtiden

Från papper och penna till världens snabbaste datorer att beräkna klimatförändringar.

Känsligheten för näringsämnen kan också förstärkas med en molekyl som kallas NAD+. Vissa enzymer – proteiner som fungerar som katalysatorer för kemiska reaktioner – behöver ta hjälp av en liten extramolekyl. NAD+ är ett sådant ”koenzym”. Mer än 300 enzymer måste finnas på plats om de ska kunna utföra sin uppgift i cellen. Och om man ger möss mer NAD+ lever de längre.

Eftersom NAD+ hjälper till med mycket, är det svårt att veta exakt vilka av de aktuella enzymerna som levererar denna effekt. Men en koppling som ser särskilt intressant ut är den till en uppsättning proteiner som kallas sirtuiner.

David Sinclair
Buck Institute for Research on Ageing i Novato, Kalifornien.
Foto: Privat

Sirtuiner uppmärksammades för två decennier sedan av David Sinclair, som nu är co-director för Centre for Biology of Ageing Research vid Harvard University. Han visade att om man stimulerar produktionen av sirtuiner förlänger det livet hos flera olika typer av försöksdjur. Stimuleringen kan bland annat ske genom kaloribegränsning. Men dr Sinclair upptäckte ett kemiskt alternativ, resveratrol, en molekyl som bland annat finns i skalen på röda vindruvor.

Dr Sinclair räds inte publicitet och hans upptäckt fick stor uppmärksamhet. Han grundade ett företag, Sirtris, som skulle producera resveratrolderivat som är lämpliga för människans kropp. Det arbetet ledde ingenstans. Sirtris köptes upp av GlaxoSmithKline och 2013 upphörde det som ett separat bolag.

Det kan se ut som ett varnande exempel. Men det kan också ge anledning till hopp. Sirtuiner fick mycket uppmärksamhet eftersom det var länge sedan någon på ett lika trovärdigt sätt hävdat att man kan förlänga livslängden. Detta skapade en mall för hur man kan forska i ämnet; en mekanism såg intressant ut, en molekyl verkade lovande, forskning genomfördes, slutsatser drogs. Många fler mekanismer och läkemedel granskas nu på samma sätt. Viss skepsis är befogad. 

Men bara för att ett fåtal tidigare forskningsprojekt inte gett resultat, finns ingen anledning att tro att också framtida projekt kommer att misslyckas.